镁和代谢紊乱
镁和代谢紊乱
Magnesium and metabolic disorders
引用：杨玉亭,左庆娟,郭艺芳.镁和代谢紊乱[J].中国心血管杂志,2023,28(2):189-192.
镁是人体中第四丰富的元素，也是人体细胞中仅次于钾的第二丰富的阳离子[1]。它参与了300多种酶促反应，在DNA、RNA及蛋白质合成、神经肌肉传导、心脏收缩、能量代谢和免疫系统功能中起着重要作用[2]。然而，由于不健康的饮食模式，很多人通常无法满足镁的每日摄入量，会产生镁缺乏。这种微量元素的缺乏与多种疾病有关，如心血管疾病(高血压、动脉粥样硬化、心律失常、心力衰竭)、神经系统疾病(阿尔兹海默病、卒中)、呼吸系统疾病(哮喘、支气管扩张)、肌肉疾病(肌肉疼痛、慢性疲劳和纤维肌痛)、抑郁症、糖尿病和癌症[3]。
人体中的镁含量约为24~29 g，其中近2/3沉积在骨骼中，1/3存在于细胞中。血清中镁含量不到全身镁总量的1%，正常浓度在0.75~0.95 mmol/L。血清镁以三种形式存在：55%以活性电离形式存在，25%与白蛋白结合，8%与球蛋白结合，12%与阴离子(如碳酸氢根、磷酸根、硫酸根和柠檬酸根)络合[2]。血清中的镁浓度非常稳定，这主要是通过镁的摄入、肠道吸收、肾脏排泄、骨骼储存以及不同组织对镁的需求之间的动态平衡来实现的[3]。
根据2015—2020年美国人膳食指南，在生理条件下，女性对食物中镁的最佳需求量为320 mg/d，男性为420 mg/d，但在病理条件下(如感染、2型糖尿病等)镁的需求量可能会更高[4]。镁主要在小肠中吸收，在骨骼中储存，并通过尿液和粪便排出。此外，肾脏在调节人体的镁中起着重要作用。镁的体内平衡如下：每天肠道吸收120 mg，并分泌20 mg，导致净吸收100 mg镁；而在肾脏每天被肾小球过滤2 400 mg镁，其中2 300 mg(95%)沿肾小管重新吸收。这也导致净排泄量为100 mg(3%~5%)，这与肠道吸收相匹配。镁储存在骨骼(高达50%~60%)、肌肉(高达25%~30%)和其他组织(高达20%~25%)中。利尿剂是常用的治疗高血压和心力衰竭的药物，也可通过减少镁的重吸收来改变肾脏镁的交换[5]。镁稳态也受到激素的影响，包括甲状旁腺激素、胰岛素、儿茶酚胺和降钙素[6-7]。
低镁血症是当血液中血清镁水平低于0.75 mmol/L时引起的电解质紊乱。一项全国性的横断面调查研究发现，我国育龄妇女镁的平均水平为0.87 mmol/L，镁缺乏和不足在该人群中很常见，患病率接近40%[8]。慢性疾病的共存往往也会加剧镁的缺乏。一项系统评价和荟萃分析结果显示，糖尿病前期患者的血清镁浓度明显低于健康对照组(约0.07 mmol/L)[9]。Khaled等[10]的研究结果也发现，几乎1/3的2型糖尿病患者患有低镁血症，且应用二甲双胍、甘精胰岛素或他汀类药物治疗的糖尿病患者患低镁血症的可能性更高。尽管这种微量营养素的血清浓度正常，但镁缺乏症也可能存在。Nielsen等[11]进行的一项研究结果表明，血清镁浓度在0.75~0.85 mmol/L的个体也可能存在镁缺乏症，特别是在饮食中镁摄入量较低者(<250 mg/d)。
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膳食镁摄入量和血清镁与高血压风险之间存在相反的剂量依赖关系[12]。一项回顾性横断面研究发现，镁与收缩压之间存在显著的正相关关系，提示镁在高血压患者的血压调控中具有潜在的作用[13]。一项纳入11项前瞻性队列研究的荟萃分析，其中包括5项关于冠心病的报告结果(38 808例参与者，平均随访10.5年)和3项关于高血压的报告(14 876例参与者，随访6.7年)，表明比较循环镁浓度的最高和最低水平，冠心病和高血压发病率的合并相对危险度分别为0.86和0.91。此外，循环血清镁水平每增加0.1 mmol/L，高血压发病率就会降低4%[14]。但是，并非所有研究都支持血清镁水平低是发生高血压的危险因素。一项随机匹配的病例对照研究发现，与对照组相比，高血压危象患者的血清镁水平没有显著差异[15]。
导致低镁血症的膳食镁供应量低可能是高血压的一个促成因素。镁缺乏可能会促进细胞功能障碍，并增加血栓形成和动脉粥样硬化的潜在风险。镁通过影响一氧化氮、内皮素1和前列环素的释放来刺激血管内皮功能。镁离子直接触发前列环素和一氧化氮的产生，从而调节血管扩张[16]。实验研究已经证明了膳食镁摄入量或其补充与内皮功能生物标志物之间的关系。一项横断面研究发现，镁摄入量与血清可溶性细胞间黏附分子浓度呈反比[17]。此外，一项随机对照试验的系统评价和荟萃分析显示，在不健康、超重或老年人中，口服镁补充剂6个月以上可改善内皮功能[18]。
镁是一种天然的钙通道阻滞剂。在血管平滑肌细胞中，细胞内镁的浓度通过影响离子通道和钙信号转导途径来调节其张力。细胞外镁的减少会激活钙的流入，而细胞外镁离子水平的升高会抑制钙的流入[19]。镁还刺激肌醇1，4，5-三磷酸(inositol 1，4，5-trisphosphate，IP3)分解，因此抑制IP3诱导的肌浆网钙释放，并通过激活肌浆/内质网钙ATP酶增加肌浆网中的钙[20]。相反，低浓度的细胞内镁刺激IP3介导的钙从肌质网中动员并降低钙ATP酶活性，减少钙外排和肌质网的再摄取。这会导致胞质钙的积累和细胞钙浓度升高，这是血管收缩的关键因素[19]。镁还可与钙竞争肌钙蛋白C上结合位点的作用也调节收缩蛋白的活性及其动力学[21]。总之，镁通过影响血管内皮功能和拮抗钙离子通道来调节血压。
镁和糖尿病
糖尿病是一种严重的慢性疾病，镁缺乏症在糖尿病患者中非常常见。有证据表明，糖尿病中的代谢缺陷与镁浓度异常之间存在关联[22]。巴基斯坦的一项横断面研究发现，在不受控制的糖尿病患者中，与血糖控制良好的糖尿病患者相比，血糖控制欠佳的糖尿病患者的平均镁水平显著降低以及低镁血症患病率更高。且与糖尿病少于10年患者相比，病史超过10年的糖尿病患者的平均镁水平显著降低[23]。此外，血清镁水平与糖尿病前期之间存在关联。一项包含了10项研究的荟萃分析结果显示，与健康对照组相比，糖尿病前期受试者的血清镁水平显著降低[24]。一项荟萃分析还发现2型糖尿病的发病风险与镁摄入量之间存在负相关[25]。
镁可以通过几种途径改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。镁在参与胰岛素分泌的胞内蛋白(如葡萄糖激酶、ATP酶和蛋白激酶C)的活性中发挥着至关重要的作用。还有证据表明，镁可直接参与外周组织中的胰岛素敏感性和信号传导，作用于受体酪氨酸激酶和胰岛素受体底物1、胰岛素受体底物2、磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶B的磷酸化，并间接通过减少氧化应激和慢性低度炎症，导致胰岛素抵抗，而补充镁可刺激胰腺细胞分泌胰岛素并提高外周组织对胰岛素的敏感性[26]。镁也可以增加葡萄糖转运蛋白4基因的表达，改善胰岛素抵抗[27]。总之，镁缺乏对胰岛素分泌有显著影响，并可能会导致胰腺β细胞功能障碍。
不仅血清镁浓度可以改变糖尿病的发病风险，而且补充镁可能会影响葡萄糖和胰岛素水平。在一项双盲随机对照试验的系统评价中发现，镁补充剂似乎对2型糖尿病患者的葡萄糖参数和糖尿病高危人群的胰岛素敏感性参数有有益影响[28]。另外一项荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，镁补充剂可降低糖尿病患者的空腹血浆葡萄糖，并改善糖尿病高危人群的胰岛素敏感性标志物[29]。低镁血症常见于2型糖尿病患者，并且与糖尿病的程度呈负相关，补充镁似乎可以预防与糖尿病等慢性代谢疾病。
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炎症作为先天免疫的一部分，可增加血流量，扩张毛细血管，白细胞浸润以及细胞因子和其他抗炎介质的表达增加，从而在各种有害条件下修复受损组织。低度炎症的定义为C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)值高于3 mg/L，但低于10 mg/L[30]。其特征是在没有任何明显症状的情况下炎症标志物浓度升高。低度炎症通常不伴有感染或自身免疫，并且不会产生大规模的组织损伤，故也可称之为慢性炎症[31]。许多生物标志物，例如超敏C-反应蛋白、白细胞计数、纤维蛋白原、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)，都与慢性炎症有关。几项临床研究的结果表明，促炎细胞因子合成和释放的增加以及低级别慢性炎症也是代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)发展的病理生理机制之一[32-33]。一项评估MetS受试者的严重低镁血症与低度炎症反应之间的关联的横断面研究，纳入了98例新诊断为MetS的受试者，这项研究的结果表明，在患有MetS的受试者中，严重的低镁血症与CRP和TNF-α浓度升高有关[34]。
一项纳入了17项随机对照试验(889名受试者，平均年龄46岁，女性占62.5%)的荟萃分析发现，补充镁可以显著降低不同的炎症标志物，特别是CRP[35]。一项双盲临床试验研究结果显示，与安慰剂组相比，镁治疗组的血清CRP水平得到明显改善[36]。在一项纳入250例年龄在18~65岁的新冠肺炎患者的横断面研究中，饮食镁摄入量最高的患者血清炎症生物标志物水平较低，这些炎症标志物包括CRP和红细胞沉降率[37]。由此可见，镁摄入量与许多不同的炎症标志物水平呈负相关。
镁影响炎症的过程可能有两种机制。镁的缺乏导致吞噬细胞的激活、钙通道阻断效应的紊乱、细胞钙浓度的增加、NMDA受体的激活和细胞炎症反应的激活[38]。此外，镁通过激活内分泌途径以及改变或激活乙酰胆碱、儿茶酚胺和P物质等神经介质，引发全身应激反应[39]。第二种机制与核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的激活有关。NF-κB基因的不适当表达会影响代谢紊乱。镁也参与调节过氧化物酶体增殖物活化受体γ(Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ)的基因表达。PPAR-γ是一类核转录因子，可由过氧化物酶体增殖剂激活，与脂肪细胞分化、葡萄糖和脂质代谢、癌变、动脉粥样硬化和炎症反应密切相关[40]。此外，PPAR-γ在细胞分化和凋亡中起关键作用，并通过抑制促炎分子的表达和其他转录因子(例如激活蛋白-1和NF-kB)的活性来调节细胞因子的产生[41]。
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血脂异常的特征为总胆固醇(total cholesterol，TC)和(或)三酰甘油水平(triglyceride，TG)升高，可能伴有高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低。血脂异常的发生受多种因素的影响，包括遗传因素、饮食模式、过量饮酒、超重/肥胖、胰岛素抵抗以及肾病综合征等疾病。研究表明，镁水平可能与脂质异常有关。
在一项横断面研究中，Liu等[42]分析了镁浓度与血脂异常之间的关系。与血脂正常的受试者相比，血脂异常的患者TC、TG、HDL-C和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平较高，而镁水平较低。在未经调整的模型中，血清镁的第一个与第四个四分位数的受试者发生血脂异常的风险增加，但这一发现在调整后的模型中未得到验证。Rodrigues等[43]进行的系统评价(9篇文章)和荟萃分析(2项横断面研究)表明，在1型糖尿病患者中，血清镁降低与TG、TC和LDL水平升高以及HDL水平降低相关。相反，也有研究显示血脂异常与镁浓度没有联系。Khatami等[44]进行了血液透析患者血清镁与心血管疾病危险因素的关系的探讨，结果发现体内的镁状态与脂质浓度之间缺乏相关性。
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镁是维持重要生理功能的必需元素。它参与许多基本过程，镁缺乏症通常与负面的健康结果相关。低镁血症可能与肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常和炎症等代谢性疾病的发病机制有关。大多数临床研究证实了增加镁摄入量在代谢紊乱的有益作用，但是具体机制仍不明确，仍然需要更多的随机对照试验来研究其机制。
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